坂口 志文
純粋なる科学の冒険に踏み出せ！免疫のプリンシプルを覆した男（1）

坂口志文氏はめったに喜怒哀楽を顔に出さない。常に超然と構え、向かい風の日に屈することなく、追い風の日に胸をそらすこともない。信じるところから微動だにしない男である。ところがその時ばかりは違った。

「これからはさまざまな批判に全て答えることができる」

自然と頰に笑みがこみ上げてきた。受話器を取って国際電話をかけた。時は1991年、坂口氏が研究の場をカリフォルニアのスクリプス研究所からカリフォルニア大学サンディエゴ校に移したころ。相手は日本に一時帰国していた教子（のりこ）夫人だ。マウスの世話から実験、分析、論文執筆まで共闘した研究の同志に伝えたのは、「免疫の働きを抑制する細胞のマーカーはCD25（細胞表面分子の第25番）である」という確証である。2人は静かに喜びを分かち合った。

発端は1977年、坂口氏が「胸腺をめぐる不思議な現象」を描く論文に魅せられ、京都大学大学院を1年で辞めて、その論文の研究者がいる愛知県がんセンター研究所へ移った時だ。その不思議な現象とはこうだ。

生後0日でマウスの胸腺を摘出すると免疫機能が働かず、数ヶ月以内に全てのマウスが感染症で死んだ。ところが生後3日で胸腺を摘出すると死ぬことはなかった。しかし卵巣が萎縮して卵巣炎が起きた。マウスの生死を分かち、病を引き起こすのは自己免疫病であった。ヒトでも自己免疫性卵巣炎は若年婦人の不妊の原因となる。

「そのメカニズムを知りたいと思ったのでね」

胸腺は心臓の上にある小さな器官で、マウスでは1.2〜1.5g、ヒトでも20gほど。出生後すぐに成長し、成人で最大になりその後縮小していく。そこで作られる免疫細胞がT細胞であり、そのメカニズムには未知な部分が多かった。

「正常なマウスから、ほんの少量のT細胞を除くと自分を攻撃する自己免疫病が起きる。なぜなのか？」

坂口氏がこの現象に魅せられたのには、歴史的な伏線がある。

医学生時代に、坂口氏は免疫が自分の臓器や組織を攻撃する「自己免疫」という現象や、妊婦の免疫系が胎児を異物とみなさない「免疫寛容」という現象に興味を抱いていた。後者は1960年にノーベル賞を受賞した2人の免疫学の巨人（Macfarlane BurnetとPeter Medawar）が創った概念である。

「免疫反応に『自己と非自己』という概念を持ち込んだのがBurnetでした。Burnetは、免疫系は『自己』を認識し、ウイルスやバクテリアに反応するのは、『外敵』だからではなく、『自分ではないもの（非自己）』であるが故に反応すると解釈しました。Medawarは免疫寛容が後天的に決まる、すなわち、獲得される。これを実験的に証明しました」

坂口氏は『免疫学的自己と非自己』という“創造的解釈”に魅せられた。

「しかし、彼らの概念でも実際の病気には説明できないことがたくさんあった。まだ混沌（こんとん）としていたんです」

例えば関節リウマチや膠原病などの自己免疫病がどういうメカニズムで起きるのか？　臓器を移植されたレシピエントの免疫系には何が起きているのか？　概念は興味深かったが実際の説明まではできなかった。

混沌の中の明かりは、自らの解釈から見いだした。

1977年、愛知県がんセンターへ移ったころに時間を巻き戻して、免疫の「自己」と「非自己」について坂口氏の最初の解釈をまとめてみよう。

坂口氏は二つの種類のT細胞を想定した。胸腺で作られるT細胞には相手（病原体や物質）が自分のもの（自己）か、外から来たもの（非自己）かを見分けて、自分を攻撃しないようにするチェック機能がある。だが、中には見分けの教育が行き届かず、自分を攻撃する「暴走するT細胞」になるものがある。この暴走するT細胞が自分を攻撃して、卵巣炎や卵巣の萎縮といった自己免疫病を発症させるのだ。一方、胸腺では3日目ごろから別のT細胞が作られる。それは「暴走する免疫の働きを抑える細胞」であり、生後3日目に胸腺を摘出すると、そのようなT細胞が作られなくなるため、暴走するT細胞を抑えられなかった、という解釈である。

「生後3日目で胸腺を取ると自己免疫病が起きる、この現象を説明できるものは、何であれ真実であるということになります」

後に暴走するT細胞は「抗体を作れという指示をするヘルパーT細胞」や「病原体を攻撃するキラーT細胞」とされ、暴走を抑える細胞は坂口氏が頰に笑みを浮かべて発見を喜んだ「制御性T細胞（Regulatory T cell、略してTreg）」である。

成果を先回りすれば、Tregを増やしたり機能を強化することで、自己免疫病やアレルギー、炎症性腸疾患などの治療を促進し、移植臓器への拒絶反応を抑えられる。逆に、がん細胞への免疫の攻撃を妨害するTregを減らせば、がん細胞に対する治療効果を高められる。坂口氏の功績は「免疫の教科書を書き換えた」と評されるが、臨床の現場も一新する可能性が極めて高い。

坂口氏はCD25が免疫の働きを抑制する細胞のマーカーだと発見した1991年の日を「人生最高の瞬間」だと言う。だがTregの存在を誰もが認めるまでには、この後十数年の歳月を要した。その間、坂口氏は何度こう言ったことだろう。

「本当にそこにおるんや」

思いが込み上げると、坂口氏は自然と関西弁になる。激することはなく、あくまでもクールに、しかし断定的に。おっとりとした語りの中に、思いの外強い言い切り、「……であります」が挟みこまれる。静かな坂口氏の中に熱いものが「おる」のが伝わってくる。

坂口氏は滋賀県長浜市生まれなので、正確には近江弁なのだろう。その地での幼少時代から40年にわたって坂口氏が一つの成果を追い続けた半生を描こう。

琵琶湖北部の田園地帯に生まれ、母は代々医師の家系であり、父は哲学を専攻する教師だった。次男の志文少年は文学全集を読み、美術も好きな子だった。

「志文という名のいわれははっきりとしませんが……」

父がつけた名前「志文」の志は意志、文は筋道という含意だろうか。名前の通り「意志を貫く」という姿勢は、すでに高校時代に見える。坂口青年が滋賀県立長浜北高等学校に入学当時、校長は父の坂口正司氏であった。父は熱意を持って校務に当たったが、教職員組合紛争のあおりで校長の職を辞して県立図書館長に就任した。潔い転身だった。

坂口青年も父に倣った。学校に敬意を払い、自分も曲げない姿勢を貫く方法――それは単位を落とさないで済む日数のみ通学し、後は自宅で自主学習に切り替えることだった。

「父は自然科学を学べと私に勧めました」

母方の親戚に医師が多いこともあり、医学部を選んだ。大学紛争のため東京大学で入学試験が中止された翌年、京都大学医学部に進学。当初精神科に興味があったのは、京都という哲学の府の風に当たったせいもある。ドイツ語の精神科医の本を読みふけったが、次第に心は離れていった。

「心の病気は理解できても、あまり治せないので……」

実際的でないと感じた。精神病院の改革を語る同輩もいたが、坂口氏は社会運動にも引かれなかった。

「医学とは病気を治すというプラクティカルな学問ですから、その裏にあるサイエンスを学ぼうと思いました」

そこで大学院に進んで病理を専攻。だがやってみると臨床診断と、基礎研究の両方を本気で行うのはしんどいと思った。あっさりと「研究」だけに決めたのは「診断はメカニズム次第」と見抜いたからだろう。そんな学究の徒である坂口青年を表すエピソードがある。

大学時代、近所に住んでいた同学の福井次矢氏（聖路加国際病院院長）は、銭湯帰りに坂口氏の下宿をよく訪れた。いつも話題は医学原論や哲学論となり湯冷めがしない。絵に描いたような秀才と不思議と馬が合った福井氏は、坂口氏をこう評する。

――どこか浮世離れしていました。

微生物から自分を守るべきリンパ球が胸腺を取るだけで、自分を攻撃し始める。愛知県がんセンター研究所で遭遇した免疫の不思議と似たようなことは、免疫系以外にもある。例えば、血液は出血すれば自ら凝固することで傷口をふさぐが、血管内では凝固しない。血管内で凝固すれば病気である。坂口氏は同じ細胞が異なる反応をするのは「切り替え」があるはずだと考えた。

「その切り替えのメカニズムには似たような原理があって、それを突き止めることで、新しいプリンシプルに突き当たるんじゃないかという予感があったのです。実は当時似たような考えがありました」

1970年代は「サプレッサー（抑制性）T細胞の時代」だった。多田富雄氏（東京大学名誉教授）やRichard Gershon氏（イエール大学）らが、免疫反応を抑制するT細胞を世界にアピールしていた。

しかし坂口氏の見ていた自己免疫現象は彼らの提唱するサプレッサーT細胞ではすっきりと解釈できなかった。全く別のリンパ球であった。

「彼らの解釈で私が見た現象が説明できるなら、『分かりました、その研究をします』となるんですが……」　

坂口氏は愛知県がんセンター研究所から京都大学の免疫研究施設に移り、博士論文「胸腺摘出によるマウス自己免疫性卵巣炎の細胞免疫学的研究」を執筆。その細胞の「実在」を証明しようとした。

T細胞群の中から「免疫の働きを抑制する細胞」を識別するためには、マーカー分子を特定する必要があった。坂口氏は「CD4（細胞表面分子第4番）」に当たりをつけていた。一方、制御性T細胞は「CD8分子がマーカー」だと多田氏らは主張していた。ところが坂口氏が何度実験してもCD8分子は見つからない。

「自分が見た現象」だけを頼りに、坂口氏は研究の場を米国に移した。